El Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía abrió sus puertas en 1990. Es un antiguo edificio reciclado cuyo origen es el Hospital San Carlos, fundado por el rey Felipe II, quien, en el siglo XVI, centralizó en este lugar todos los hospitales que estaban dispersos en la Corte. En el siglo XVIII, Carlos III decidió una nueva fundación, al resultar insuficientes las instalaciones para la ciudad. El actual edificio es obra de los arquitectos José de Hermosilla y Francisco Sabatini, debiéndose a este último gran parte de la obra.

En 1788, tras la paralización de las obras con la muerte de Carlos III, el edificio fue ocupado para asumir la función para la que había sido construido, la de Hospital, aunque lo edificado no fuera sino sólo un tercio del proyecto de Sabatini.

Desde entonces sufrió varias modificaciones y añadidos hasta que, en el año 1965, se clausura el hospital, pasando sus funciones a ser desempañadas por la Ciudad Sanitaria Provincial. Logra sobrevivir a diversos rumores de demolición y, por medio de un real decreto de 1977, es declarado Monumento Histórico-Artístico, garantizando así su supervivencia.

En 1980 comienza la restauración del edificio, realizada por Antonio Fernández Alba; en abril de 1986 se abre el Centro de Arte Reina Sofía, utilizando las plantas 0 y 1 del antiguo hospital como salas de exposiciones temporales. A finales de 1988, José Luis Íñiguez de Onzoño y Antonio Vázquez de Castro llevarían a cabo las últimas modificaciones, de entre las que cabría destacar especialmente las tres torres de ascensores de vidrio y acero, diseñadas en colaboración con el arquitecto británico Ian Ritchie.